Диференціальний діагноз панкреонекрозу проводять з іншими гострими хірургічними захворюваннями органів черевної порожнини (апендицит, гострий холецистит, холецистопанкреатит, проривна виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гостра кишкова непрохідність, інфаркт кишечника, гострий гастрит, харчова токсікоінфекціея. При цьому враховується, що болі особливо виражені при геморагічному панкреонекроз, хоча сильні болі можуть спостерігатися і при гострому набряку підшлункової залози. при поширенні некрозу на нервові закінчення інтенсивність вности болів знижується. Висока температура тіла, яка не має тенденції до зниження, нерідко є ознакою панкреонекрозу. При панкреонекроз можлива артеріальна гіпотензія аж до колапсу. При панкреонекроз, особливо у осіб, які страждають алкоголізмом, і літніх людей, виникає деліріозних синдром, що триває кілька діб.
Інтоксикація найбільш виражена при геморагічному панкреонекроз, коли летальний результат може наступити в першу добу захворювання. При жировому панкреонекроз перебіг процесу визначається його поширеністю.
Поєднання больового синдрому в епігастральній ділянці з болями в правому підребер'ї спостерігається значно рідше, тому локалізація болів в епігастральній ділянці з поширенням їх на область лівого підребер'я може служити важливим диференційно-діагностичною ознакою.
Розлади гемодинаміки, особливо, якщо вони супроводжуються іррадіацією болів в ліву половину грудної клітки, ішемічним типом ЕКГ при мізерної абдомінальної симптоматикою, значно ускладнюють розпізнавання геморагічного панкреонекрозу. У таких хворих найбільш часті диференційно-діагностичні помилки в бік гіпердіагностики інфаркту міокарда.
Панкреатогенний делірій і кома нерідко помилково розцінюються як алкогольні, так як у більшості хворих в анамнезі є вказівки на зловживання алкоголем. Чітких диференційно-діагностичних клінічних та лабораторних критеріїв для алкогольного і панкреатогенного делириозних синдромів до теперішнього часу не встановлено.