лактамнимиантибіотиками
Лактамнимиантибіотиками (Л. а.), Містять в молекулі b -Лактамних цикл. Практично всі природні лактамнимиантибіотиками екстрагують з культуральних рідин продуцентів. Механізм антибактеріальної дії полягає в блокуванні кінцевій стадії синтезу стінки бактерій, в результаті чого відбувається лізис клітини. Розрізняють бициклические і моноциклічні -Лактамних АНТИБІОТИКИ а. До перших відносяться з'єднання, в яких 4-члeнний лактамний цикл Сконденсована по атому N і сусіднього з ним атому С з 5-членних гетероциклом - тиазолидинового (пенам), пірроліновим (карбапенами) і оксазолідіновим (оксапенами) - або з 6-членних дігідротіазінового циклом (цефалоспорини і цефаміціни). Пенам включають пеніциліни - перші -Лактамних АНТИБІОТИКИ а. широко впроваджені в мед. практику. Вони продукуються головним чином пліснявими грибами роду Penicillium. Пеніциліни порівняно легко зазнають хімічний деструкцію, зазвичай супроводжується розмиканням b -Лактамних кільця. найбільш вивчені бензилпенициллин, або пеніцилін G (формула I), і феноксиметилпенициллин, або пеніцилін V (II). Бензилпенициллин майже втратив своє значення як лек. засіб через широкого поширення резистентних мікробів - збудників інфекції. Переважна частина виробленого промисловістю бензилпеніциліну використовується для отримання 6-аминопенициллановой кислоти (6-АПК; формула III) ферментативним гідролізом в присутності пеніцилін-ацілази, що продукується Escherichia coli.
Прир. пеніциліни пригнічують головним чином грамположі. бактерії. Ці речовини чутливі до інактивує дії b-лактамаз (пеніциліназ) і ін. Ферментів бактеріального походження, при дії яких розмикається b -Лактамних цикл. Ацилированием 6-АПК, її солей або ефірів хлорангидридами або ангідридами кислот отримують різноманітні полусінтетіч. пеніциліни. Синтезовано св. 20 тисяч похідних, з яких мед. застосування знайшли лише кілька десятків. Біол. властивості полусінтетіч. пеніцилінів залежать головним чином від характеру заступника в положенні 6. Так, стійкість до р-лактамаз забезпечують об'ємні заступники, створюють стеріч. перешкоди розриву р-лакіслотамного циклу. Пеніциліни з NH2 - або СООН - групою в бічному ланцюзі мають, як правило, широким спектром дії. найбільш широко застосовують метицилін (IV), оксацилін (V), діклоксаціллін (VI), ампіцилін (VII), амоксицилін (VIII), карбеніцилін (IX) і тикарциллин (X). Велику групу полусінтетіч. пеніцилінів становлять похідні сполуки VII - азлоцилін (XI), мезлоциллин (XII) і пиперациллин (XIII), які відносяться до групи уреїдопеніцилінів, а також Бакампіциллін (XIV), гетаціллін (XV) і ін. Ці речовини відрізняються підвищ. хімічний стабільністю; крім того, уреїдопеніциліни володіють більш широким спектром дії, ніж ампіцилін. Похідні IX з етерифіковані a -СООН - групою ацильного заступника володіють тим же спектром антибактеріальної дії, що і вихідне з'єднання, але більш стійкі до b -лактамазам. Різко підвищує стійкість введення метоксільних групи в положення 6, як, наприклад, в темоцілліне, або 6 a -метоксітікарцілліне (XVI). При окисленні атома S тиазолидинового циклу до сульфону утворюються з'єднання, здатні пригнічувати b-лактамази.
До пенам відносяться також амідінопеніцілліни, наприклад меціллінам (XVII), який відрізняється від пеніцилінів більш складним механізмом гідролітіч. розщеплення. Соед. XVI і XVII пригнічують переважно грамотріцат. бактерії.
Карбапенами - з'єднання загальної формули XVIII. Продукуються різні мікроорганізмами роду Streptomyces. Включають близько 20 представників. Характеризуються широким спектром антимікробної дії і здатністю пригнічувати b - лактамази. Більшість карбапенамов-похідні гіпотетічен. олівановой кислоти [в формулe XVIII R = b -СН3 СН (ОН), R »= HOCH2 CH2. n = 0]. найбільш активністю володіють тієнаміцину [R = a -CH3 CH (OH), R »= NH2 CH2 CH2. n = 0], карпетіміцін A [R = b - (CH3) 2 C (OH), R »= CH2 = CHNHCOCH2. n = 1], з'єднання PS-5 [R = a -CH3 CH (OH), R »= CH3 QO) CH2 CH2. n = 0]. З оксапенамов найбільш вивчені клавулановая кислота (XIX), що продукуються Streptomyces clavuligerus. Вона має слабку антимікробну активність, здатна пригнічувати багато b-лактамази. Застосовується в поєднанні з VIII (лек. Препарат АУГМЕНТИН). Моноциклічний -Лактамних АНТИБІОТИКИ а. включають природні нокардіціни і моно-бактами, а також синтетичні. азетідінони, в першу чергу моносульфактами. Хімічна стабільністю і антимікробної
активністю характеризуються 2-азетідінони з об'ємними електронодонорними заступниками при атомі N в b -Лактамних циклі. Спектр антимікробної дії залежить головним чином від заступника в положенні 3. Нокардіціни (загальна формула XX) продукуються No-cardia uniformis subsp. tsuyamanensis. Пригнічують грамотріцат. бактерії. Включають 6 представників, найбільш активний з яких нокардіцін А [у формулі XX R = (Z) -NOH, R »= D-HOOCCH (NH2) CH2 CH2]. Монобактами (загальна формула XXI; R »= Н або ОСН3) продукуються бактеріями пологів Acetobacterium, Gluconobacterium, Chromobacterium, окремими видами Pseudomonas. Ці антибіотики мають порівняно низькою активністю проти грамотріцат. бактерій, стабільні до b -лактамазам. З синтетичні. монобактами найбільш інтерес представляє одержуваний з L-треоніну азтреонам (XXII), який відрізняється від природних високу антибактеріальну активність. Моносульфактами - синтетичні. 2-азетідінони (загальна формула XXIII; R = Н або СН3). Їх отримують взаємодія похідних L-серину або L-треоніну з аміногідроксі-D-аланином і подальшої циклизацией, О-сульфуванням і N-ацилированием. найбільш широким антибактеріальним спектром характеризується моносульфактам (XXIV).
Література: Підсумки науки і техніки, сер. Біологічна хімія, т. 19, під ред. С. М. Навашина, М. 1983; Розенфельд Г. С. "Антибіотики і медична біотехнологія", 1986, т. 31, №4, с. 302; Chemistry and biology of b -lactam antibiotics, ed. by R. B. Morin, M. German, v. 1-2, N.Y. 1982; Cimarusti C.M. Sykes R. В. "Med. Res. Rev.", 1984, v. 4, p. 1-24. Г.С. Розенфельд.
Хімічна енциклопедія. Том 2 >> До списку статей
Книга відомих англійських вчених розкриває основні принципи хімії навколишнього середовища та їх дія в локальних і глобальних масштабах. Важливий аспект книги полягає в розкритті механізму дії природних геохімічних процесів в різних масштабах часу і впливу на них людської діяльності. Показуються хімічний склад, походження і еволюція земної кори, океанів і атмосфери. Детально розглядаються процеси вивітрювання та їх вплив на хімічний склад осадових утворень, грунтів і поверхневих вод на континентах. Для студентів і викладачів факультетів біології, географії та хімії університетів і викладачів середніх шкіл, а також для широкого кола читачів.