Історія лікування гострих мієлоїдних лейкозів
Успіхи в лікуванні одного з найбільш злоякісних захворювань людини - гострого мієлоїдного лейкозу - пов'язані з появою ефективних цитостатичних препаратів, вдосконаленням терапії компонентами крові, розробкою нових принципів антибиотической терапії. Перший випадок лікування від гострого мієлоїдного лейкозу описаний в 1930 р в німецькому журналі «Мюнхенська щотижневе медичне огляд».
Цікаво, що одним із засобів. використаних при лікуванні першого одужав від гострого лейкозу хворого, був триоксид миш'яку - нецітостатіческій препарат, який в онкології застосовують ще з 1865 р а в даний час він став старим «новим» відкриттям в галузі клінічної гематології. Цей випадок застосування триоксида миш'яку в поєднанні з опроміненням селезінки і переливанням крові від рідного брата хворого набагато випередив епоху ефективної цитостатической хіміотерапії і трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин на тлі імуносупресії. В середині 60-х років XX ст. пройшов клінічні випробування новий цитостатичний препарат - цітозінарабінозід (цитарабін), синтезований в 1959 р Е. R. Walwick. Вперше про ефективність цього препарату при лікуванні ГМЛ повідомили американські дослідники в 1968 р повна ремісія була досягнута у 20% хворих.
Застосування цитарабіну в дозі 100-200 мг / м2 збільшило ймовірність досягнення повної ремісії до 30%. Тривале використання цитарабіну в малих дозах (10 мг / м2 підшкірно 2 рази на день протягом 3 4 тижні) являє собою особливу, в ряді випадків дуже ефективну хіміотерапію ГМЛ. Так, за даними РАМН, описаний спосіб лікування дозволяє отримати повну ремісію у 20-25% хворих з резистентними до стандартної терапії формами ОМЛ, при цьому загальна і безрецидивная 5-річна виживаність у них дорівнює 15 і 30% відповідно. Проте при застосуванні цитарабіну в малих дозах у первинних хворих ГМЛ загальна і безрецидивная 5-річна виживаність становить лише 6 і 7%, відповідно.
Незабаром після введення цитарабіну в широку практику американська Група В по вивченню раку і ОЛ (CALGB) в рандомізованому дослідженні продемонструвала найкращі результати при використанні цитарабіну в поєднанні з 6-тіогуанін (6-ТГ) в порівнянні з монотерапією цитарабіном [83]. Даунорубіцин був доданий до цитарабіну і 6-ТГ на початку 70-х років, і цей курс отримав загальноприйнята назва DAT.
Дане поєднання препаратів виявилося ефективнішим комбінації цитарабіну і 6-ТГ, що було доведено в двох рандомізованих дослідженнях. Частота досягнення повної ремісії варіювала від 50 до 82%, в середньому складаючи 63%. Подальші дослідження з метою порівняльної оцінки результатів індукційної терапії, проведеної з використанням програм 7 + 3 (цитарабін по 100 мг / м2 2 рази на добу в 1-7-й день, даунорубіцин 45 мг / м2 1 раз на добу в 1-3- й день) і DAT (ті ж препарати + 6-ТГ по 60 мг / м2 2 рази в день, 7 днів) показали, що по ефективності вони майже ідентичні. Середній відсоток повних ремісій при застосуванні програми 7 + 3 склав 64.
Наступні удосконалення двох програм хіміотерапії. стали до кінця 70-х років XX ст. основними в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу, базуються на результатах серії клінічних досліджень по встановленню оптимальних доз препаратів, кратності і способів їх введення, вибору антрацикліну (даунорубіцин або доксорубіцин). Доведено, що програма 7 + 3 ефективніше програми 5 + 2, при цьому збільшення тривалості введення цитарабіну до 10 днів не сприяло поліпшенню результатів лікування.
Безперервне введення цитарабіну виявилося лише трохи більш ефективним, ніж дворазове короткострокове введення. Цитарабін в дозі 100 або 200 мг / м2 в програмі 7 + 3 був однаково ефективним. Порівняльна оцінка результатів застосування даунорубіцином і доксорубіцину виявила переваги програми з даунорубіцином, оскільки доксорубіцин надавав більш токсичний вплив на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що сприяло збільшенню ранньої летальності. Таким чином, в 70-ті - 80-ті роки XX ст. емпіричним шляхом були вироблені оптимальні програми хіміотерапії, які в будь-якому гематологічному центрі при використанні препаратів в належних дозах дозволяють отримати стандартні результати. Цей час можна вважати періодом становлення і значних успіхів хіміотерапії ГМЛ, так як вперше у більшості хворих (60-65%) вдавалося досягти повної ремісії. У значної кількості хворих (20-25% протягом 5 років не відзначався рецидив захворювання, що зазвичай розцінюють як онкологічне одужання.
Однак до кінця 80-х років назріла необхідність у створенні більш ефективних хіміотерапевтичних підходів до лікування гострого мієлоїдного лейкозу. Дослідження, спрямовані на поліпшення його результатів, проводили і проводять на всіх етапах протипухлинного лікування: індукції ремісії, постреміссіонной терапії - консолідації та підтримування ремісії. З моменту появи в середині 60-х років XX ст. перше цитостатичних препаратів, ефективних при лікуванні ГМЛ, дослідники встановили, що інтенсифікація лікування призводить до поліпшення довгострокових результатів.
В основі сучасних програм хіміотерапії як і раніше лежать різні варіанти інтенсифікації лікування і многокомпонентность лікувальних схем. Існує кілька таких напрямків в лікуванні, нових і вже досить вивчених, які можуть визначати результати терапії ОЛ. По-перше, це введення в відомі раніше програми додаткових цитостатичних препаратів; по-друге, використання нових цитостатичних препаратів в якості альтернативи вивчених; по-третє, збільшення доз препаратів (особливо цитарабіну); по-четверте, модифікація стандартних програм хіміотерапії на підставі кінетичних параметрів бластних клітин в ході терапії і характерних особливостей відновлення кровотворення після цитостатичного впливу; по-п'яте, застосування ростових гемопоетичних факторів для праймінга (введення хворому цих факторів до початку хіміотерапії з метою виведення більшої кількості лейкемічних клітин в мітотичний цикл і, відповідно, більш ефективного цитостатического впливу на діляться клітини) і укорочення періоду посткурсовой аплазії; по-шосте, використання нових біологічно активних препаратів, які дають цитостатический ефект; по-сьоме, застосування ТКМ (аллогенного або аутологичного) в якості мегадозной терапії, по суті летальної і для нормального кісткового мозку, і для клітин пухлинного клону.
Перераховані підходи (за винятком ТКМ, яка здійснюється тільки хворим в період ремісії), використовують в індукційній фазі, в період консолідації і в ході підтримуючої терапії.