Ускладнення антиретровірусної терапії
Е. Г. Щокіна, кафедра фармакології НФГУ
М. Л. Шараева, ДФЦ МОЗ України
ВІЛ-інфекція, що розвивається в результаті інфікування вірусом імунодефіциту людини, вперше описана в США в 1981 р Це тривало поточний інфекційне захворювання характеризується різноманітністю клінічних проявів і несприятливим прогнозом. При ВІЛ-інфекції прогресує ураження імунної системи, що приводить до стану, відомому під назвою «синдром набутого імунодефіциту» (СНІД), при якому у хворого розвиваються вторинні, так звані «опортуністичні захворювання»: важкі форми інфекцій, викликаних умовно-патогенними збудниками, деякі онкологічне захворювання.
ВІЛ-інфекція прогресує протягом 3-20 років і закінчується смертю хворого. Середня тривалість захворювання від моменту зараження ВІЛ-1 до загибелі становить 11 років. При зараженні ВІЛ-2 захворювання прогресує трохи повільніше.
Заражена людина довічно є джерелом інфекції і, відповідно, постійно потребує лікування. З огляду на особливості етіології, патогенезу і клініки ВІЛ-інфекції (ураження імунної системи, клітин головного мозку, опортуністичні інфекції, ураження респіраторного та шлунково-кишкового тракту і т. Д.), Лікування даного захворювання залежить від стадії хвороби і її конкретних клінічних проявів і є комплексним. Комплекс лікування СНІДу в даний час включає в себе:
- антиретровірусну терапію;
- иммунокоррекцию;
- лікування опортуністичних інфекцій;
- лікування пухлинних захворювань.
Основою лікування ВІЛ-інфекції є засоби, що пригнічують репродукцію вірусу. Для сприятливого перебігу хвороби необхідно якомога повніше придушення реплікації ВІЛ.
Для більшості хворих на СНІД антиретровірусна терапія є єдиною надією. Відмінна риса всіх антиретровірусних препаратів # 151; висока токсичність. Основним принципом підходу до лікування хворих на ВІЛ-інфекцію # 151; довічне застосування антиретровірусних препаратів. Тому однією з найважливіших проблем, що обмежують ефективність лікування хворих на ВІЛ-інфекцію, є зниження побічної дії даної групи лікарських засобів, так як їх токсичний вплив на організм може послужити причиною смерті хворого.
Необхідно відзначити, що багато побічних ефектів антиретровірусних препаратів можуть виявлятися і як наслідок важкої ВІЛ-інфекції, тому диференціальна діагностика між побічними ефектами даної групи ліків і ускладненнями ВІЛ-інфекції може бути утруднена (табл. 1).
Побічні ефекти нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази
Пригнічення кісткового мозку: анемія і / або нейтропенія; тромбоцитопенія, міопатія, парастезии, міалгії, лактацітоз, гематомегалія, жирова дистрофія печінки, головний біль, нудота, алергічні реакції, слабкість
Ацидоз, стеатоз, анорексія, пігментація нігтів, грипоподібний синдром, судоми
Гострий панкреатит, нейропатія (периферичні неврити), зміна біохімічних показників функції печінки, нудота, діарея, тромбоцитопенія
Ацидоз, стеатоз, гепатит, головний біль, судоми, анемія, лейкопенія. У дітей можливий цукровий та нецукровий діабет
Нейропатія (периферичні неврити), гострий панкреатит, лактоацидоз, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, виразки на слизовій оболонці рота (стоматит), глосит, біль у м'язах, біль у суглобах, пітливість, фарингіт, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія
Артеріальна гіпертензія, кардіоміопатія, депресія, безсоння, дерматит, порушення зору, слуху, смаку, нефротоксичність
Нейропатія (периферичні неврити), гострий панкреатит, головний біль, астенія, безсоння, диспептичні явища, підвищення рівня печінкових трансаміназ в крові
Ацидоз, стеатоз, артралгія, міалгія, анорексія
Нейропатія, гострий панкреатит, диспепсичні явища, нудота, блювота, тромбоцитопенія, анемія
Ацидоз, стеатоз, головний біль, парестезії, алопеція
Шкірні алергічні реакції (висип), зміна біохімічних показників функції печінки, гепатит, нудота, сонливість, лихоманка
Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз
Шкірні алергічні реакції, лихоманка, нудота, блювота, слабкість, зміна біохімічних показників функції печінки, анорексія (іноді з летальним результатом), кон'юнктивіт, стоматит
Aцідоз, стеатоз, міалгія, артралгія, набряки, парестезія, лімфаденопатія, гіпотензія, нефротоксичність
Нудота, блювота, диспепсичні явища, головний біль
Першим препаратом з групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (і взагалі першим антиретровірусних препаратом) є зидовудин. На початку лікування препаратом часто виникають слабкість, нудота, блювота, головний біль, з плином часу ці побічні ефекти стають менш вираженими. На тлі лікування препаратом часто розвивається міопатія, що виявляється слабкістю і атрофією проксимальних м'язів, що пов'язано, мабуть, зі здатністю зидовудину міцно зв'язуватися з мітохондріальної ДНК-полімеразою. Можливо також розвиток нейтропенії та тромбоцитопенії. В основі кардіоміопатій і жирової дистрофії печінки з лактацидоза, що виникають при лікуванні препаратом, лежить ураження мітохондрій.
Найбільш тяжку побічну дію зидовудину # 151; пригнічення кровотворення, проявляє зазвичай макроцитарной анемією. Необхідно відзначити, що оскільки макроцитарная анемія, що викликається препаратом, не пов'язана з дефіцитом вітаміну В 12 або фолієвої кислоти, то вона не піддається лікуванню даними вітамінами.
Великі труднощі виникають також у зв'язку з появою штамів ВІЛ, стійких до зидовудину. Розвиток стійкості до препарату обмежує можливість застосування тривалої монотерапії зидовудином і обумовлює необхідність комбінованої схеми лікування. Монотерапію зидовудином призначають лише вагітним для зниження ризику зараження плода.
Застосування диданозину найчастіше викликає сенсорну нейропатію з вираженим больовим синдромом, для усунення якого досить тимчасової відміни препарату з подальшим його призначенням в меншій дозі.
Другим за частотою виникнення побічним ефектом диданозину є гострий панкреатит. При появі характерної болю в животі, підвищення активності амілази і ліпази сироватки, збільшення підшлункової залози препарат негайно відміняють. При наявності гострого панкреатиту в анамнезі діданозин протипоказаний. На кровотворення препарат впливає незначно. При застосуванні диданозину у дітей можлива депігментація сітківки, цукровий і нецукровий діабет.
Ламівудин по побічних дій схожий з диданозином, проте зазвичай хворі переносять цей препарат краще, ніж інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Основне побічна дія зальцитабіну, як і у диданозину, # 151; нейропатія, що проходить після відміни препарату. Гострий панкреатит при лікуванні зальцитабіном спостерігається набагато рідше, однак при наявності панкреатиту в анамнезі препарат не призначають. Тривале лікування зальцитабіном, як і іншими нуклеозидами інгібіторами зворотної транскриптази, призводить до появи стійких штамів ВІЛ.
Ставудин схожий з зидовудином по противірусної активності, однак на відміну від зидовудину ставудін не викликає вираженого пригнічення кровотворення. Його основними побічними ефектами є нейропатія та підвищення активності АлАТ сироватки.
Для абакавіру характерна перш за все реакція гіперчутливості, зазвичай виявляється протягом перших 6 тижнів після початку лікування препаратом. Може проявлятися симптомами інтоксикації (лихоманка, стомлюваність, слабкість), гастроентериту (нудота, блювота, діарея, болі в епігастрії), шкірними висипаннями (плямисто-папульозний, уртикарний). Можлива лимфопения.
Основним побічним ефектом Фосфазід є нудота.
З ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази найчастіше використовуються невірапін, делавірдин і іфавіренц. Основні побічні ефекти перших двох препаратів # 151; плямисто-папульозний висип (поступово проходить і не вимагає відміни препарату) і підвищення активності печінкових ферментів (таблиця 2).
Побічні ефекти ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази
Примітка: ++ - виділені найбільш значущі для даного препарату побічні явища
Необхідно відзначити, що комбіновані антиретровірусні препарати, такі як комбівір (зидовудин + ламвудін), поєднують побічні ефекти, властиві кожному з компонентів.
В даний час в якості агентів, що впливають на ВІЛ, особливо в складі комплексної терапії, використовуються інтерферони (роферон, інтрон, веллферон, ФЕРОН і ін.) І індуктори інтерферонів: циклоферон, неовир, інозин пранобекс.
Ефективність інтерферонів при СНІДі вивчена недостатньо, побічні ефекти спостерігаються, як правило, при індивідуальній непереносимості або тривалому застосуванні інтерферонів і мають дозозалежний і оборотний характер. Всі описані побічні ефекти препаратів пов'язані насамперед з їх вираженою біологічною активністю і поліфункціональність: шкірні алергічні реакції, «грипоподібний синдром», який може надати негативну дію на серцево-судинну, сечовидільну системи і ЦНС, виражений антипроліферативний ефект може стати причи- ною гематотоксичних, ульцерогенної дії. Взаємодія інтерферонів з опіатних рецепторами в кінцевому підсумку може призвести до нейротоксичності.
Індуктори інтерферонів зазвичай добре переносяться хворими і сумісні практично з усіма лікарськими препаратами, застосовуваними для лікування опортуністичних захворювань (химиотерапевтическими, НПЗЗ і т. Д.). З побічних явищ у індукторів інтерферонів можна відзначити диспепсичні розлади, шкірні алергічні реакції, в деяких випадках (наприклад, при використанні Примавіру) спостерігається незначне підвищення температури.
Одночасне застосування антиретровірусних препаратів та інших лікарських засобів, що призначаються проти конкретних суперинфекций, досить часто викликає побічні дії. Ось тільки деякі з них:
- панкреатит # 151; діданозин, ставудін, пентамідин, зальцитабін, ламівудин;
- порушення функції нирок # 151; адефовір, аміноглікозиди, ціфовір, фоскарнет, амфотерицин В;
- супрессия кісткового мозку # 151; зидовудин, ганцикловір, триметоприм / сульфаметоксазол, інтерферон-альфа, триметрексат;
- периферична нейропатія # 151; ставудін, діданозин, зальцитабін;
- шкірні алергічні реакції # 151; іфавіренц, невірапін, делавірдин, абакавір, ампренавір.
Як вже зазначалося вище, антиретровірусні препарати можуть бути використані у вигляді монотерапії (найчастіше інгібітори зворотної транскриптази), але це пов'язане з ризиком формування резистентних до препарату штамів вірусу. Найчастіше використовується бітерапія (застосування двох препаратів з групи інгібіторів зворотної транскриптази) і комбінована терапія (поєднання двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ з ненуклеозидні або інгібітором ВІЛ протеази та інші комбінації). Останній вид терапії називають ще «важкої» і «високоагресивних», що пов'язано з її переносимість. При складанні схеми лікування необхідно враховувати можливість взаємодії антиретровірусних препаратів між собою # 151; синергізм і антагонізм, а також вплив конкретного поєднання на токсичні прояви препаратів.
Так, наприклад, зидовудин, Фосфазід і ставудін; зальцитабін і ламівудин є антагоністами. Застосування зальцитабіну спільно зі ставудіном, диданозину з зальцитабіном призводить до різкого збільшення токсичності препаратів.
Не можна також не враховувати можливості взаємодії засобів, що пригнічують реплікацію ВІЛ, з препаратами для лікування опортуністичних інфекцій, так як зазвичай паралельно з антиретровірусною терапією у хворих на СНІД проводиться терапія вторинних захворювань. Найчастіше це відбувається в такий спосіб: курс лікування гострих проявів важких інфекцій, потім підтримуюча терапія як хіміопрофілактики рецидивів захворювання.
Препарати деяких фармакологічних груп, несумісні з антиретровірусними препаратами
Фармакобдітельность при використанні антиретровірусних препаратів
- Делавірдин необхідно приймати принаймні за 1 годину до прийому їжі.
- При застосуванні іфавіренц, ампренавіру слід уникати дуже жирної їжі.
- Іфавіренц переважно приймати перед сном через можливі побічні ефекти з боку ЦНС. З обережністю застосовується у хворих із захворюваннями печінки.
- Діданозін приймають натщесерце. Токсичність препарат різко збільшується при вживанні алкоголю під час лікування.
- У період терапії індинавіром хворому необхідно щодня вживати не менше 1,5 л рідини.
- При використанні ритонавіру лікування починають з мінімальної дози, збільшуючи її поступово протягом двох тижнів, що дозволяє знизити побічні ефекти препарату.
- Ритонавір краще приймати разом з їжею, для поліпшення смаку розчин препарату рекомендується змішувати з шоколадом або молоком.
- Нельфінавір приймають під час їжі, рекомендується запивати незнежиреного молоком. Не можна запивати соком грейпфрута, це збільшує токсичність препарату.
- Оскільки реакція гіперчутливості на абакавір може бути дуже важкою і навіть привести до летального результату, пацієнти повинні бути попереджені про прояви цієї реакції і необхідності при появі її ознак негайного припинення прийому препарату.
Слід завжди пам'ятати, що зі збільшенням числа прийнятих препаратів ризик побічних ефектів і лікарських взаємодій різко зростає.
Для успіху антиретровірусної терапії дуже важливо її своєчасне призначення та вибір оптимальної, з точки зору як ефективності, так і переносимості, схеми лікування. Ліки проти СНІДу, на превеликий жаль, поки що не існує, однак своєчасно і грамотно організоване лікування може поліпшити якість життя інфікованих ВІЛ, а також на кілька років продовжити їм життя.
В даний час йде інтенсивна розробка нових лікарських засобів і численні клінічні випробування, в яких беруть участь вчені, лікарі, представники фармацевтичної промисловості та уряду. Уже сьогодні існує безліч експериментальних препаратів, які в майбутньому, можливо, будуть з успіхом використовуватися для лікування ВІЛ-інфекції.