Фармакологічна дія
Фармакологічна дія - протипухлинну, алкилирующее.
Фармакодинаміка
Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належать до нового класу сполук на основі платини, в якому атом платини утворює комплексну зв'язок з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатній групою.
Оксаліплатин має протипухлинну активність при різних видах пухлин, включаючи колоректальний рак. Він ефективний також при лікуванні пухлин, стійких до цисплатину. Дія проявляється незалежно від фази клітинного циклу. При застосуванні з фторурацилом спостерігається синергізм цитотоксичної дії. Механізм протипухлинної ефекту оксалиплатина заснований на цитотоксичному дії і до кінця не вивчений. Імовірно, оксаліплатин утворює між- і внутрітяжевие зв'язку з ДНК. пригнічуючи тим самим фази її реплікації і транскрипції.
Фармакокінетика
In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в плазмі до кінця 2 год після введення в дозі 130 мг / м 2. при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах або виводяться нирками. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 год. До 5-го дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше 3% - в калі. При нирковій недостатності спостерігається значне зниження Cl оксаліплатину (17,55 ± 2,18) л / ч до (9,95 ± 1,91) л / ч. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчено.
Показання препарату Оксаліплатин-Тева
ад'ювантна терапія колоректального раку III стадії (С по Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини в комбінації з фторурацилом / лейковорином;
дисемінований колоректальний рак (як монотерапія або комбінованої терапії з фторурацилом / лейковорином);
рак яєчників (в якості терапії другої лінії).
Протипоказання
гіперчутливість до оксаліплатину, інших похідних платини або інших компонентів препарату;
мієлосупресія до початку першого курсу терапії (при рівні нейтрофілів менше 2 х 10 9 / л і / або тромбоцитів менше 100 х 10 9 / л);
периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії;
виражене порушення функції нирок (Cl креатиніну менше 30 мл / хв);
період годування груддю;
З обережністю: при порушенні функції нирок, тяжкі порушення функції печінки.
Побічна дія
Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно наступними критеріями: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10); нечасто (>1/1000,<1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
З боку системи кровотворення: дуже часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто - фебрильна нейтропенія (включаючи 3-4-ю ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко - гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія.
З боку системи травлення: дуже часто - нудота, блювота, діарея, стоматит / мукозит, болі в області живота, запор, втрата апетиту; часто - диспепсія, гастро-рефлюксу, кишкова кровотеча, гикавка, метаболічний ацидоз, панкреатит; нечасто - паралітичний ілеус, кишкова непрохідність; рідко - коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту.
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко - синусоїдальна обструкція портального кровотоку, пеліоз печінки, нодулярна регенеративна гіперплазія печінкової тканини, перісінусоідальним фіброз; клінічно ускладнення проявляються портальною гіпертензією і / або підвищенням активності печінкових трансаміназ.
З боку нервової системи: дуже часто - периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія; часто - запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння, нечасто - підвищена нервозність; рідко - дизартрія, судоми. Нейротоксичність є дозолімітуючим фактором. Часто симптоми сенсорної нейропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, які зазвичай купіруються в проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення у вигляді утруднення виконання точних рухів є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризик функціональних порушень при сумарній дозі близько 850 мг / м 2 (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 мг / м 2 (12 циклів). Після припинення лікування в більшості випадків ступінь тяжкості неврологічних симптомів зменшується, або вони повністю купіруються. У 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локальні парестезії помірної інтенсивності (2,3%), або парестезії, що впливають на функціональну активність (0,5%). На тлі лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, які зазвичай виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися впливом холоду. Вони характеризувалися минущою парестезією, дизестезією або гіпестезією, рідко (1-2%) - гострим синдромом гортанно-глоткової дизестезії. Останній проявлявся суб'єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії) або ж спазмом гортані, або бронхоспазмом (без стридора або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм м'язів щелепи, дизестезия мови, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ці симптоми швидко купірувати як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхолітичних засобів. Збільшення тривалості інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дозволяє зменшити частоту цього синдрому.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - болі в спині; часто - артралгія, болі в кістках.
З боку органів дихання: дуже часто - кашель, задишка; часто - риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, біль в області грудної клітини; рідко - інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів.
З боку серцево-судинної системи: часто - болі за грудиною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії.
З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, дизурія, гемолітико-уремічний синдром, гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.
З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - алопеція, шкірні висипання; часто - лущення шкіри долонь і стоп, еритематозні висипання, підвищена пітливість, зміни з боку нігтів.
З боку органів зору та слуху: часто - кон'юнктивіт, порушення зору; рідко - транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, неврит зорового нерва, зниження слуху, неврит слухового нерва.
Алергічні реакції: рідко (при застосуванні у вигляді монотерапії) або часто (в комбінації з фторурацилом і кальцію фолінатом) можуть спостерігатися бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, анафілактичний шок. Часто відзначалися випадки таких алергічних проявів, як висип (особливо кропивниця), кон'юнктивіт або риніт.
Місцеві реакції: при екстравазації - почервоніння, біль і запальні реакції в місці введення.
З боку лабораторних показників: дуже часто - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, підвищення рівня ЛФ. активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, лактатдегідрогенази; часто - підвищення рівня креатиніну.
Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена втома, підвищення маси тіла, порушення смаку, носова кровотеча.
взаємодія
Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми крові при одночасному застосуванні еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклитакселом і вальпроєвої кислотою не спостерігалося.
При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.
Оксаліплатин-Тева фармацевтичні несумісний з 0,9% розчином натрію хлориду та іншими розчинами, що містять хлориди, а також лужними розчинами.
Спосіб застосування та дози
В / в, у вигляді інфузії протягом 2-6 ч. Оксаліплатин-Тева призначають тільки дорослим. Гіпергідратації при застосуванні препарату не потрібна. Якщо Оксаліплатин-Тева застосовується в комбінації з фторурацилом, інфузія Оксаліплатину-Тева має передувати введенню фторурацилу.
Ад'ювантна терапія колоректального раку - по 85 мг / м 2 1 раз на 2 тижні протягом 12 циклів (6 міс).
Лікування дисемінованого колоректального раку - по 85 мг / м 2 1 раз на 2 тижні в якості монотерапії або в комбінації з фторурацилом.
Лікування раку яєчників - по 85 мг / м 2 1 раз на 2 тижні в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами.
Повторні введення Оксаліплатину-Тева виробляють тільки при кількості нейтрофілів більше 1,5 х 10 9 / л і тромбоцитів більше 50 х 10 9 / л.
Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення оксаліплатину
При гематологічних порушеннях (кількість нейтрофілів <1,5х10 9 /л и/или тромбоцитов <50·10 9 /л), проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей.
При розвитку діареї IV ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів <1·10 9 /л), тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов 50·10 9 /л) доза Оксалиплатина-Тева при последующих введениях должна быть снижена с 85 до 65 мг/м 2 — при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м 2 — при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.
Хворим, у яких в ході інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезия, наступну інфузію оксаліплатину-Тева слід проводити протягом 6 год.
При появі болю (як ознаки нейротоксичности) тривалістю більше ніж 7 днів або парестезії без функціональних порушень, що зберігається до наступного циклу, наступна доза Оксаліплатину-Тева має бути знижена на 25%.
При парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, Оксаліплатин-Тева має бути скасований; при зменшенні вираженості симптомів нейротоксичності після відміни Оксаліплатину-Тева можна розглянути питання про поновлення лікування.
При розвитку стоматиту і / або мукозитів II і більш ступеня токсичності, лікування Оксаліплатином-Тева має бути призупинено до їх усунення або зниження проявів токсичності до I ступеня.
Хворі з недостатністю функції печінки. Зміни режиму дозування у хворих зі слабкою або помірною формою недостатності функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки немає.
Літні пацієнти. Не потрібно корекції режиму дозування при призначенні оксаліплатину пацієнтам у віці старше 65 років (в т.ч. при застосуванні в комбінації з фторурацилом).
Правила приготування і введення розчину
При приготуванні і при введенні Оксаліплатину-Тева не можна використовувати голки та інше обладнання, що містить алюміній.
Для приготування інфузійного розчину оксалиплатин розбавляють 250-500 мл 5% розчину глюкози. Концентрація отриманого розчину оксаліплатину повинна становити від 0,2 до 0,7 мг / мл; при цьому 0,7 мг / мл - найбільш висока концентрація, що застосовується в клінічній практиці при дозі 85 мг / м 2.
Для приготування розчину препарату повинні застосовуватися тільки рекомендовані розчинники.
Не можна застосовувати препарат нерозведеним.
Не використовувати для розчинення препарату або розведення розчину препарату (для приготування інфузійного розчину) 0,9% розчин натрію хлориду і інші сольові розчини.
Не змішувати в одній ємності і не призначати одночасно в одній інфузійній системі з іншими препаратами (особливо з фторурацилом, трометамолом і препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол в своєму складі), лужними розчинами або розчинами, що містять хлориди.
Оксаліплатин може призначатися разом з инфузиями лейковорину. В цьому випадку препарати не слід змішувати в одній ємності для інфузії. Кальцію фолінат для проведення інфузії слід розводити з використанням 5% розчину глюкози, але ні в якому разі не слід використовувати розчини, які містять натрію хлорид, або лужні розчини.
Приготований розчин препарату повинен бути прозорим і не повинен містити твердих часток. В іншому випадку розчин препарату застосовувати не можна.
Розчин препарату застосовують відразу ж після приготування і він призначений тільки для одноразового застосування. Невикористаний розчин препарату повинен бути знищений.
У разі екстравазації введення препарату повинно бути негайно припинено.
Передозування
Симптоми: мієлосупресія, нейротоксичність, діарея, нудота, блювота.
Лікування: гематологічний контроль і симптоматична терапія. Антидот до оксаліплатину невідомий.
особливі вказівки
Оксаліплатин-Тева слід застосовувати тільки під наглядом лікаря-онколога, що має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату слід проводити контроль формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки.
Перед початком кожного введення і в ході лікування слід проводити неврологічне обстеження пацієнтів на предмет виявлення ознак нейротоксичності, особливо в разі застосування Оксаліплатину-Тева з іншими препаратами, які мають специфічне токсичний вплив на нервову систему. Хворих слід поінформувати про можливість збереження симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть зберігатися до 3 років після закінчення застосування препарату з метою ад'ювантноїтерапії.
При появі респіраторних симптомів (сухий кашель, задишка, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні) лікування Оксаліплатином-Тева слід припинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту. Такі симптоми, як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечника, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність, можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні Оксаліплатину-Тева в комбінації з фторурацилом.
Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі слід контролювати на наявність алергічних симптомів. У разі реакції на Оксаліплатин-Тева, подібної анафилактической, інфузію слід негайно перервати і призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування Оксаліплатину-Тева в разі розвитку алергічних реакцій протипоказано.
У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. Частину, що залишилася дозу препарату слід ввести в іншу вену. Жінкам і чоловікам під час лікування Оксаліплатином-Тева і протягом 6 місяців після закінчення терапії Оксаліплатином-Тева слід використовувати надійні способи контрацепції.
У разі потрапляння препарату в очі їх необхідно негайно промити великою кількістю води або розчину хлориду натрію. При потраплянні препарату на шкіру необхідно негайно промити місце зіткнення з препаратом великою кількістю води. У разі вдихання препарату або потрапляння його в рот необхідно негайно звернутися до лікаря.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Спеціальних досліджень щодо впливу оксалиплатина на швидкість реакції не проводилося. Але в зв'язку з тим, що на тлі застосування оксаліплатину можуть розвинутися нудота, блювота, запаморочення та інші неврологічні симптоми, що впливають на загальний стан, від водіння автомобіля і роботи з іншими механізмами на цей період рекомендується утриматися.
Умови зберігання препарату Оксаліплатин-Тева
В захищеному від світла місці, при температурі 15-25 ° C. Інфузійний розчин - протягом доби, при температурі 2-8 ° C.
Зберігати в недоступному для дітей місці.